1982年，Weinberg 等實(shí)驗(yàn)室在人類膀胱癌細(xì)胞T24/EJ中發(fā)現(xiàn)了HRAS，使得RAS成為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因，隨后KRAS和NRAS也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。
然而，從發(fā)現(xiàn)這一靶點(diǎn)之后的幾十年里，科學(xué)家們都未能開發(fā)出直接針對KRAS并抑制其異常功能的藥物。直到2021年5月28日，首款KRAS靶向藥，安進(jìn)公司研發(fā)的Sotorasib上市，揭開了KRAS抑制劑研發(fā)的序幕。
近期召開的2022年ASCO年會上，多款國內(nèi)外KRAS靶向藥臨床數(shù)據(jù)驚艷亮相，引發(fā)業(yè)界關(guān)注。KRAS迅速從“不可成藥”靶點(diǎn)，逆襲成為熱門靶點(diǎn)。
打破魔咒：三十余年“不可成藥”終成歷史
KRAS是RAS基因家族常見的突變基因之一，負(fù)責(zé)細(xì)胞生長、分化、增殖和生存信號通路的調(diào)控。KRAS突變后，其蛋白持續(xù)活化，異常激活下游信號通路，導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長和腫瘤的產(chǎn)生。
作為人類癌癥譜系中腫瘤發(fā)展最常見的驅(qū)動(dòng)因素之一，全球約有40%-50%的結(jié)直腸癌患者，30%的非小細(xì)胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突變陽性。
根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球主要KRAS突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)從2016年的180萬人增長至2020年的200.9萬人，并預(yù)計(jì)于2025年增長至227.6萬人。
因此，KRAS靶向藥物存在巨大未被滿足的臨床需求。
然而，幾十年來，基于傳統(tǒng)的藥物開發(fā)理論，科學(xué)家們一直在努力尋找直接靶向KRAS的分子鑰匙，但最后都以失敗告終，甚至KRAS一度被科學(xué)界視為“不可成藥”的靶點(diǎn)。
其難點(diǎn)主要有以下幾方面：
（1）KRAS與底物GTP的結(jié)合非常強(qiáng)，親和系數(shù)達(dá)到皮摩爾濃度（10-12）級，而正常細(xì)胞里面GTP的濃度為微摩爾濃度（10-6）級。這也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸競爭抑制劑難以開發(fā)；
（2）隨著KRAS蛋白結(jié)構(gòu)的不斷解析，研究發(fā)現(xiàn)，KRAS蛋白表面類似一個(gè)光滑的圓球，缺少藥物結(jié)合的口袋；
（3）KRAS除了驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展外，也是正常細(xì)胞活動(dòng)所必需的蛋白，靶向突變型KRAS活性位點(diǎn)的小分子往往能抑制野生型KRAS活性，因而表現(xiàn)出較大的毒性和不良反應(yīng)。
直到2013年，加州大學(xué)舊金山分校的Kevan M. Shokat教授在Nature上發(fā)表的一篇論文表示，KRAS G12C突變體蛋白上面存在著一個(gè)可以與小分子藥物結(jié)合的“口袋”。小分子化合物與這個(gè)“口袋”結(jié)合后能夠?qū)RAS G12C突變體“鎖死”在失活的構(gòu)象，從而為抑制KRAS突變體的活性提供了潛在的靶標(biāo)。
G12C因此成為攻克KRAS突變的最大突破口，安進(jìn)和Mirati Therapeutics開啟競速賽，國內(nèi)眾多知名創(chuàng)新藥企快速跟進(jìn)，KRAS靶點(diǎn)“不可成藥”歷史被徹底改寫。
2021年5月28日，安進(jìn)公司宣布，美國FDA已加速批準(zhǔn)KRAS G12C抑制劑Lumakras（sotorasib）上市，用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。Sotorasib成為全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。
值得一提的是，2019年10月，百濟(jì)神州與安進(jìn)達(dá)成戰(zhàn)略合作，負(fù)責(zé)Sotorasib在內(nèi)的20余款抗腫瘤藥物開發(fā)及未來在中國大陸的商業(yè)化。2021年1月底，Sotorasib被中國國家藥監(jiān)局（NMPA）納入突破性治療品種名單。
Mirati Therapeutics公司也緊隨其后。2022年2月16日，美國FDA接受了第二款KRAS G12C抑制劑Adagrasib遞交的新藥申請，預(yù)計(jì)將在2022年12月給出評審意見。
2021年6月1日，再鼎醫(yī)藥與Mirati Therapeutics達(dá)成合作和許可協(xié)議，以超3億美元的預(yù)付款和里程碑付款獲得Adagrasib在大中華區(qū)的研究、開發(fā)、制造及獨(dú)家商業(yè)化權(quán)力。
此外，對于Sotorasib和Adagrasib在療效方面的比較也從來就沒有停止過。根據(jù)今年AACR年會和ASCO年會上公布的臨床數(shù)據(jù)，盡管Adagrasib的客觀緩解率（ORR）略高于Sotorasib，在mPFS和mOS上相差無幾，但從安全性角度，Sotorasib更具優(yōu)勢。
國內(nèi)方面，目前有包括信達(dá)生物、益方生物、澤璟生物、濟(jì)煜醫(yī)藥、加科思、諾華制藥等在內(nèi)的15款KRAS G12C抑制劑在研產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。
益方生物的D-1553是國內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的 KRAS G12C 抑制劑。在今年的AACR年會上，公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，在52名攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）可評估患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到40.4%，疾病控制率（DCR）高達(dá)90.4%。6月2日，CDE公示擬將益方生物的D-1553片納入突破性治療。
信達(dá)/勁方的GFH925于2021年5月首次向 NMPA 遞交臨床申請，同年8月啟動(dòng)I/II 期臨床。隨后9月，信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥達(dá)成協(xié)議，前者以超3億美元的首付款和里程碑付款獲得GFH925在中國的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。
加科思的JAB-21822同樣于2021年5月獲批臨床。在本次ASCO年會上公布了臨床一期數(shù)據(jù)，其中有療效評估的KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者共32例，客觀緩解率（ORR）為56.3%，疾病控制率（DCR）為90.6%。在400mg/d及800mg/d的劑量組中，客觀緩解率為66.7%（8/12），疾病控制率為100%（12/12）。且無劑量限制性毒性，當(dāng)前該項(xiàng)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。
除了以上三款KRAS G12C抑制劑，還有蘇州澤璟生物的 ZG19018、濟(jì)煜醫(yī)藥的 JMKX001899以及諾華制藥的JDQ443在國內(nèi)已處于I/II 期臨床階段，進(jìn)展較快。
未來誰將成為國內(nèi)首款KRAS G12C抑制劑尚未可知，但從當(dāng)前競爭的慘烈程度來看，未來KRAS G12C賽道的“內(nèi)卷”程度將不亞于PD1。然而，相較于PD1廣泛的適應(yīng)癥，KRAS G12C的應(yīng)用范圍卻明顯窄的多。
與KRAS G12C抑制劑研發(fā)熱潮相對應(yīng)的是，KRAS G12C突變占所有KRAS突變的比例并不高，遠(yuǎn)低于G12D。
因此，在成功研發(fā)出KRAS G12C抑制劑后，下一個(gè)研究前沿是開發(fā)靶向KRAS G12D、KRAS G12V，以及能夠靶向多種、甚至全部KRAS突變體的泛KRAS（pan-KRAS）靶向療法。
在靶向KRAS G12D方面，Mirati Therapeutics公司在Adagrasib基礎(chǔ)上，研發(fā)出一款具有高活性、高選擇性的非共價(jià)KRAS G12D 抑制劑MRTX1133顯示出巨大潛力，也是首個(gè)公布臨床前數(shù)據(jù)的KRAS G12D抑制劑。
國內(nèi)企業(yè)僅有加科思公開宣布KRAS G12D抑制劑（JAB-22000）的研發(fā)進(jìn)展。但國內(nèi)有KRAS G12C開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)也可沿MRTX1133的思路轉(zhuǎn)戰(zhàn)KRAS G12D，未來KRAS G12D或?qū)⒊蔀橄乱粋€(gè)熱門靶點(diǎn)。
在研發(fā)pan-KRAS抑制劑方面，主要是通過與SOS蛋白結(jié)合，使 SOS蛋白不能發(fā)揮其催化KRAS與GTP結(jié)合的作用，阻止KRAS由非活性狀態(tài)向活性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，進(jìn)而使KRAS處于失活狀態(tài)。勃林格殷格翰開發(fā)的BI-1701963是首款pan-KRAS抑制劑，目前正處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。但近期勃林格殷格翰在分析了安全性、療效和PK數(shù)據(jù)后，主動(dòng)終止了BI-1701963在國內(nèi)的臨床開發(fā)。
由于KRAS通路的復(fù)雜性和KRAS突變的多樣性，使得KRAS抑制劑更容易耐藥。因此，除了單藥研發(fā)外，還需開發(fā)更有效治療藥物或聯(lián)合治療方案來應(yīng)對KRAS突變。
目前，KRAS抑制劑與SHP2抑制劑、EGFR抑制劑、CDK4/6抑制劑或者PD-1單抗等聯(lián)合療法正在探索。臨床數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合用藥比單獨(dú)使用KRAS抑制劑效果更加顯著。
此外，當(dāng)前最前沿的PROTAC技術(shù)，被稱為“不可成藥”克星，通過降解靶蛋白，完全消除其功能，可以解決小分子抑制劑常出現(xiàn)的耐藥性問題。
腫瘤疫苗方面，默克公司和Moderna公司正在開發(fā)一種全新的癌癥疫苗mRNA-5671，這是一種專門針對KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多種突變體的癌癥疫苗，目前已進(jìn)入臨床研究階段。
— 結(jié)語—
KRAS作為腫瘤中常見的突變基因之一，從1982年發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，正好40周年。40年來，結(jié)構(gòu)生物學(xué)等生物制藥科學(xué)的不斷發(fā)展，曾被稱為“不可成藥”的KRAS靶點(diǎn)，如今也逐漸被攻克，隨著更多創(chuàng)新藥的出現(xiàn)，人類距離戰(zhàn)勝癌癥更進(jìn)了一步。
