在2024年ASCO年會上，多項國產抗腫瘤創新藥研究成功躋身“重磅研究摘要”（Late-Breaking Abstract, LBA）之列，包括KRAS G12C抑制劑氟澤雷塞（fulzerasib）聯合西妥昔單抗一線治療KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的KROCUS研究（摘要號LBA8511），這也是KRAS G12C抑制劑聯合EGFR抑制劑一線治療NSCLC的臨床數據“全球首發”。
KROCUS是一項由歐洲研究者開展、面向歐洲患者的多中心“出海”研究，不僅證實了氟澤雷塞聯合西妥昔單抗方案一線使用的良好療效和安全性，也對KRAS G12C抑制劑一線聯合方案的未來臨床探索提供了更多可能。“醫學界”邀請到廣東省人民醫院吳一龍教授、領銜開展KROCUS研究的西班牙專家Rafael Rosell教授、在ASCO年會現場口頭報告研究成果的意大利專家Vanesa Gregorc教授共同探討研究成果及其意義。
KROCUS研究“強效縮瘤”，滿足晚期NSCLC患者精準治療需求
Vanesa Gregorc教授指出，過去KRAS突變被視為“不可成藥”靶點。目前，KRAS G12C抑制劑在晚期NSCLC二線治療中已經取得顯著進展并有相應藥物在國外獲批，但KRAS G12C抑制劑一線聯合治療方案仍在探索中。KROCUS研究正致力于解決這一問題。既往臨床前研究顯示，由EGFR等受體酪氨酸激酶介導的RAS通路反饋性激活是KRAS抑制劑耐藥和療效有限的原因之一；而KRAS抑制劑還可能通過下調MIG6水平導致EGFR表達上調，進一步促進EGFR介導的耐藥。因此KROCUS研究在設計思路上，采用了同時抑制EGFR和KRAS G12C的聯合用藥策略，以期達到更好的治療療效并延緩治療耐藥的發生。
領銜開展KROCUS研究的Rafael Rosell教授和Vanesa Gregorc教授分別介紹了臨床試驗中令人印象深刻的兩例患者案例，首例患者基線時已有腦轉移，但在接受氟澤雷塞聯合西妥昔單抗方案治療后，腦轉移灶縮小，腫瘤評估達到部分緩解、無需再行放療，體現了氟澤雷塞良好的入腦能力和顱內療效；另一例患者則在確診時已有腦、骨、軟組織等全身多處轉移，且轉移灶導致嚴重并發癥，患者在入組接受聯合治療后實現了快速且深度的腫瘤緩解，反映了聯合治療的出色療效。
出色安全性為聯合治療“上分”，或在未來實現“去化療”目標
KROCUS研究在安全性方面同樣表現出色，Rafael Rosell教授介紹，氟澤雷塞聯合西妥昔單抗方案治療期間，患者未報告≥4級的治療相關不良事件，聯合治療的安全性優勢對比KRAS G12C突變患者既往常用的化療更為明顯，有望在未來實現“去化療”式治療，也讓研究者們更有信心將氟澤雷塞、西妥昔單抗聯合方案推進至臨床III期研究進一步評估。
Vanesa Gregorc教授也表示：“臨床醫生和患者都更傾向于使用療效更好、副作用更小的靶向藥物替代化療，KROCUS研究在KRAS G12C突變晚期NSCLC一線治療中的探索具有‘先驅性’，氟澤雷塞聯合西妥昔單抗有望實現一線治療的目標。”
Vanesa Gregorc教授還專門指出，既往已經報道的KRAS抑制劑治療常見的肝酶升高、腹瀉等不良反應在KROCUS研究中均非常少見，患者報告發生率最高的治療相關不良反應（TRAE）是皮疹（55.6%，但僅有1例3級），這對氟澤雷塞與西妥昔單抗聯合治療的應用非常有利。
單藥治療與聯合方案齊頭并進，氟澤雷塞即將惠及中國患者
除了KROCUS聯合研究，氟澤雷塞單藥治療KRAS G12C突變晚期NSCLC也有良好表現。在2023年歐洲腫瘤內科學會亞洲大會（ESMO Asia）上，吳一龍教授團隊的林嘉欣教授在口頭報告匯報了氟澤雷塞針對我國NSCLC患者的一項臨床II期注冊研究。初步結果顯示，氟澤雷塞治療KRAS G12C突變晚期NSCLC的確認ORR（cORR）為46.6%，DCR為90.5%，中位無進展生存期（mPFS）為8.3個月。
吳一龍教授表示，與此前獲美國FDA批準的兩款KRAS G12C抑制劑（Sotorasib, Adagrasib）相比，氟澤雷塞在臨床II期研究中的ORR、mPFS兩項關鍵療效指標均更有優勢，且治療安全性同樣良好。基于該研究結果，氟澤雷塞已獲得國內治療KRAS G12C突變晚期NSCLC的突破性療法認定，并獲國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）受理，并納入優先審評，期待其能夠盡快獲批惠及患者。
