勁方醫(yī)藥宣布GFH018單藥I期臨床研究數(shù)據(jù)已入選歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會 (ESMO 2022) 壁報(bào)展示。今年在巴黎舉行的ESMO年會，將首次公布GFH018治療晚期實(shí)體瘤患者的I期部分研究結(jié)果 (NCT05051241)，相關(guān)壁報(bào)將于法國當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月12日在ESMO大會發(fā)布。
通過一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心研究，GFH018單藥在既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實(shí)體瘤患者中，展示出良好的安全性/耐受性及初步的療效信號，試驗(yàn)中未觀察到劑量限制性毒性事件，并在超過20%的不同瘤種患者中均觀察到疾病穩(wěn)定。GFH018聯(lián)合PD-1抑制劑、以及在此基礎(chǔ)上聯(lián)合同步放化療的兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，更多數(shù)據(jù)將在未來的學(xué)術(shù)會議上展示。
上海東方醫(yī)院郭曄教授表示：“很高興與勁方醫(yī)藥合作開展新藥臨床試驗(yàn)，GFH018為創(chuàng)新的小分子激酶抑制劑，特異性抑制TGF-β R1受體。我們很高興觀察到了單藥療法的初步療效，以及I期試驗(yàn)中展現(xiàn)的良好安全性/耐受性，期待該產(chǎn)品在聯(lián)合免疫治療及化療的后續(xù)試驗(yàn)中，獲得進(jìn)一步探索的積極成果。”
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士表示：“這是勁方在研產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)首次在ESMO大會上展示，也是公司全球多中心研究和國際化產(chǎn)品開發(fā)的階段性進(jìn)展。我們已于近期在單藥試驗(yàn)中確定GFH018的II期推薦劑量，希望在多種晚期腫瘤患者中進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合療法的反應(yīng)情況。希望未來有更多GFH018的研究數(shù)據(jù)在國際學(xué)術(shù)會議上發(fā)布。”
GFH018（小分子TGF-β R1抑制劑）單藥治療晚期實(shí)體瘤患者的I期臨床研究
壁報(bào)437p，摘要編號：#1623，壁報(bào)展示區(qū)：4號廳
這項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心I期研究包括劑量爬坡階段及劑量擴(kuò)展階段。劑量爬坡階段采用改良“3+3”設(shè)計(jì)，起始劑量為5毫克，給藥周期為28天。入組患者每天口服2次GFH018片劑，14天給藥/14天停藥。截至2022年1月25日，劑量爬坡階段共入組39例患者。入組患者既往接受的中位治療線數(shù)大于等于3，未發(fā)生劑量限制性毒性事件，未達(dá)到最大耐受劑量，無患者因不良事件終止研究治療。
GFH018具有線性藥代動力學(xué)特征，平均半衰期為3.11-8.3小時(shí)。在24例可評估患者中，5例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。其中一例胸腺癌患者（口服GFH018一日兩次，每次50毫克），腫瘤明顯縮小（最大靶病灶徑線之和較基線減少18.4%）；截至數(shù)據(jù)截止點(diǎn)，該患者接受GFH018治療長達(dá)185天。
關(guān)于GFH018與TGF-β R1
GFH018為口服小分子TGF-β R1抑制劑，由勁方醫(yī)藥自主開發(fā)并于2019年進(jìn)入I期單藥臨床試驗(yàn)。其在多種人體細(xì)胞系和疾病動物模型中顯示了良好的抗腫瘤藥效和成藥性，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與機(jī)理研究已證實(shí)GFH018能有效抑制TGF-β通路并調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，達(dá)到與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同增效的作用。
轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）為多功能細(xì)胞因子，主要由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌至腫瘤微環(huán)境或外周循環(huán)中。TGF-β與細(xì)胞膜表面2型受體（TGF-β R2）結(jié)合，繼而招募并磷酸化1型受體（TGF-β R1），從而形成受體二聚體并激活下游SMAD依賴、非依賴性信號通路，發(fā)揮多種生物學(xué)功能。
在晚期實(shí)體瘤微環(huán)境中，TGF-β信號通路可促進(jìn)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞形成及功能維持，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，增加血管生成和組織纖維化，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在肝細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌、尿路上皮癌等多種實(shí)體瘤患者人群中，血液及腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)TGF-β通路相關(guān)基因高表達(dá)，基因表達(dá)水平和腫瘤低分化及惡性程度、患者預(yù)后不良程度呈現(xiàn)正相關(guān)。
