勁方醫(yī)藥宣布公司自主開發(fā)的GDF15/IL-6雙抗臨床前研究數(shù)據(jù)，于當(dāng)?shù)貢r間4月29日登陸美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會壁報展示。GFS202A為拮抗性雙特異性抗體，是全球首個惡病質(zhì)雙抗療法及GDF15/IL-6雙抗產(chǎn)品，也是國內(nèi)首個進入臨床的惡病質(zhì)靶向療法及GDF-15抗體類藥物。臨床前實驗顯示了GFS202A與人類GDF15、IL-6蛋白的高親和力、高特異性結(jié)合，以及對雙靶點下游的雙通路深度抑制。
體內(nèi)實驗顯示低劑量注射GFS202A即可有效逆轉(zhuǎn)腫瘤惡病質(zhì)模型的體重減輕，展現(xiàn)劑量依賴式的體重、肌肉和脂肪質(zhì)量提升，并有效降低炎癥反應(yīng)。同時，GFS202A在靈長類動物的藥代動力學(xué)和毒理實驗中呈現(xiàn)良好的PK特征和安全性、耐受性。目前GFS202A已在國內(nèi)獲批針對腫瘤惡病質(zhì)患者開展I期臨床試驗，并有望未來面向心衰、慢阻肺、慢性腎炎等多種慢性病相關(guān)的惡病質(zhì)治療市場。
勁方醫(yī)藥藥物研發(fā)部副總裁周福生博士表示：“今年上百家中國企業(yè)的研究摘要登陸AACR，成為此次年會的重要力量。全球RAS靶向療法為今年參會的小分子聚焦熱點。此外，各企業(yè)參會的雙/多抗數(shù)量也不斷攀升。此次勁方多個臨床與臨床前階段的大、小分子數(shù)據(jù)入選AACR年會，包含選擇性、泛RAS抑制劑以及公司首個進入臨床研究的雙抗產(chǎn)品，體現(xiàn)了公司RAS療法矩陣的深度與梯度，同時也展現(xiàn)了公司面向大適應(yīng)癥市場和培育多元分子形態(tài)產(chǎn)品的行業(yè)視野。我們期待立足于既往成功上市產(chǎn)品的開發(fā)經(jīng)驗，打造更多集合確定性與創(chuàng)新性的‘全球新’產(chǎn)品。”
摘要標題 | GFS202A：全球首個GDF15/IL-6雙抗產(chǎn)品及惡病質(zhì)雙抗靶向療法（摘要編號：6078）
深度抑制GDF15、IL-6雙靶點蛋白的配體-受體間相互作用及其下游信號傳導(dǎo)
既往基礎(chǔ)研究提示，GDF15與IL-6均為惡病質(zhì)癥狀相關(guān)的重要細胞因子，其中GDF15參與細胞生長分化和代謝應(yīng)激反應(yīng)，在腫瘤、器官衰竭、代謝性疾病等病理狀態(tài)下的表達水平顯著升高；IL-6則參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和細胞分化，在多種慢性炎癥和自身免疫類疾病中的表達水平顯著升高。GDF15與IL-6異常高表達均與惡病質(zhì)治療選擇和不良預(yù)后相關(guān)。
體外實驗顯示GFS202A對人類GDF15、IL-6蛋白具有高親和力，并分別阻斷GDF15、IL-6與受體間的結(jié)合，對GDF15/GFRAL/RET、IL-6/IL-6R/gp130信號通路呈現(xiàn)強效抑制。
低劑量即可增長體重、提升肌肉及脂肪質(zhì)量，相較GDF單抗更有效降低CRP、緩解炎癥反應(yīng)
體重減輕和肌肉、脂肪組織減少為惡病質(zhì)發(fā)展的典型癥狀。在單次或多次給藥的腫瘤惡病質(zhì)小鼠實驗中，GFS202A可劑量依賴式引起動物體重、肌肉和脂肪組織增加，并有效降低C反應(yīng)蛋白。對照實驗顯示GFS202A和ponsegromab（GDF-15單抗）在等摩爾劑量下，動物體重、肌肉、脂肪增長量相當(dāng)；而GFS202A在更低劑量下，即顯示小鼠血清中C反應(yīng)蛋白水平下降，相較于GDF15單抗給藥更有效緩解炎癥反應(yīng)。此外，四周連續(xù)給藥的食蟹猴藥代動力學(xué)、毒理研究顯示，GFS202A具有良好的PK性質(zhì)及安全性/耐受性，未發(fā)生心血管、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良事件。
惡病質(zhì)為機制復(fù)雜的代謝性綜合征，患者可產(chǎn)生多種消耗性癥狀、并嚴重影響治療選擇和總生存率；其中腫瘤為惡病質(zhì)重要誘因之一，多個瘤種發(fā)病率超過50%、且死亡率可達30%。GFS202A已作為國內(nèi)首個惡病質(zhì)靶向療法進行I期腫瘤惡病質(zhì)試驗；目前FDA及NMPA尚未批準惡病質(zhì)靶向療法上市，在腫瘤及更多惡病質(zhì)相關(guān)的慢性疾病當(dāng)中存在巨大的未滿足臨床需求。
關(guān)于GDF 15、IL-6與GFS202A
GDF15（生長分化因子-15）為轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）超家族蛋白成員，膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子樣受體α（GFRAL）為GDF-15的特異性受體。GDF15作用于后腦極后區(qū)（AP）和孤束核（NTS）神經(jīng)元表面表達的GFRAL受體及RET共受體，繼而觸發(fā)下游信號傳導(dǎo)。多項研究提示，惡性腫瘤患者中GDF-15的水平顯著增加，GDF-15可激活下游信號通路，促進腫瘤生長、遷移、增殖，并抑制DC介導(dǎo)的T細胞刺激和細胞毒性T細胞的活化及浸潤。IL-6（白介素6）為IL-6家族成員，可進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過下丘腦-垂體-腎上腺和下丘腦-垂體-性腺軸促進外周組織（如肌肉）的萎縮；也可以在外周通過激活JAK/STAT及MAPK信號通路，誘導(dǎo)骨骼肌細胞的凋亡及脂肪組織的分解。持續(xù)性高水平的IL-6與生存期短相關(guān)性大。GFS202A為GDF15/IL-6雙抗產(chǎn)品，臨床前研究顯示其可使實驗動物呈現(xiàn)劑量依賴式的體重、脂肪和肌肉組織增加，并有效降低實驗動物的C反應(yīng)蛋白水平、緩解炎癥反應(yīng)。GFS202A在臨床前動物實驗中呈現(xiàn)良好的安全性、耐受性。
