勁方醫藥宣布其臨床階段產品GFH375/VS-7375的臨床前更新研究數據登陸今年AACR年會壁報。通過豐富多維的臨床前實驗，壁報數據充分展示了GFH375的優越成藥性、安全性和抑瘤活性，以及對KRAS G12D突變蛋白ON/OFF雙重抑制的機制優勢：細胞和動物實驗分別顯示了GFH375對靶標的高特異性、高選擇性抑制，以及GFH375可實現超越海外多個RAS抑制劑和化療的腫瘤消退；GFH375、西妥昔單抗聯用也展現了超越兩種單藥的抗腫瘤活性，并在結直腸癌和胰腺癌模型中實現了顯著、高比例的腫瘤緩解。目前勁方已在國內開展GFH375的II期臨床試驗，公司合作伙伴Verastem Oncology預計于年中在美國開展GFH375的I/IIa期試驗。
摘要標題 | 臨床前研究展現口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑GFH375/VS-7375的單藥及聯用療法活性（摘要編號：4394）
單藥動物實驗：實現劑量依賴式抑瘤活性，相較于海外RAS抑制劑和化療的顯著腫瘤消退
靶向藥對照實驗：在結直腸癌模型中，GFH375口服給藥的實驗小鼠2周后觀察到顯著的腫瘤消退、多數（7/8）達到部分緩解（≥30%腫瘤消退），同等日均劑量的RMC-9805【KRAS G12D (ON) 抑制劑】口服給藥后實驗小鼠呈現不同程度疾病進展。RMC-6236【Pan RAS (ON) 抑制劑】口服給藥（25 mg/kg QD）的實驗小鼠中1例達到部分緩解。
靶向藥-化療對照實驗：在結直腸癌與胰腺癌模型中，GFH375口服給藥的小鼠均在4周后觀察到顯著的腫瘤消退、多數（7/8）達到部分緩解；結直腸癌模型接受最大耐受劑量伊立替康腹腔給藥、胰腺癌模型接受最大耐受劑量吉西他濱聯用紫杉醇靜脈注射的小鼠均呈現不同程度疾病進展，其中接受化療的胰腺癌小鼠腫瘤生長較基線變化均超過200%。
此外，在多種胰腺癌和結直腸癌動物模型中，口服低劑量GFH375即呈現顯著抑瘤活性，中等劑量及以上給藥2周后呈現達到高比例的部分緩解；顱內腫瘤模型中也觀察到顯著抗腫瘤活性，提示對腫瘤腦轉移病人的治療潛力。
單藥細胞實驗：高效ON/OFF雙重抑制，選擇性、活性超越單一ON或OFF抑制劑
GFH375作為KRAS G12D (ON/OFF) 抑制劑，可實現對活化、非活化狀態KRAS G12D蛋白的雙重抑制。對活化狀態的G12D蛋白，GFH375可直接抑制G12D-GTP結合體、并阻止其與RAF等效應蛋白結合；亦可抑制G12D蛋白的GDP-GTP交換過程，以阻止靶蛋白轉變為活化形式。
在體外對照實驗中，GFH375對KRAS G12D突變細胞系展現的選擇性與擴增抑制超越RMC-9805、MRTX1133【KRAS G12D (OFF)抑制劑】：GFH375在G12D突變型細胞系中的IC50數值低于海外同類產品，在其他常見KRAS突變型（G12C, G12V, G12S, G13D）和多數野生型細胞系中的IC50數值則數倍于RMC-9805；此外，GFH375還顯示了對活化G12D蛋白-GTP結合體、RAS通路下游ERK和CRAF磷酸化的更強效抑制作用。
聯用西妥昔單抗實驗：結直腸癌模型小鼠均達到完全緩解，胰腺癌模型小鼠均達到部分緩解
動物實驗還顯示口服GFH375并聯用西妥昔單抗可達到顯著的腫瘤緩解，整體抑瘤活性超過兩種單藥療法：其中結直腸癌模型小鼠均達到完全緩解，胰腺癌模型小鼠均達到部分緩解，非小細胞肺癌模型小鼠均達到疾病穩定。此外，GFH375與avutometinib (RAF/MEK抑制劑)的聯用動物實驗，也在胰腺癌、肺癌模型中顯示了超越GFH375單藥的抑瘤活性。優秀的動物藥效也為目前及后續單藥及潛在聯合療法的臨床試驗體提供充分的機制支持。
關于KRAS G12D突變及GFH375
RAS蛋白為二元分子開關，在與GDP（二磷酸鳥苷）結合的失活狀態和與GTP（三磷酸鳥苷）結合的活化狀態之間切換，以此調控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突變導致其 GTP 水解酶活性被破壞，從而令RAS蛋白主要以活化的GTP結合形式存在，會導致細胞惡性增殖和生物行為學的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。在KRAS基因突變中，G12D、G12V、G12C突變型占比位列前三。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見，主要出現在胰腺導管腺癌、結直腸癌、肺腺癌患者中，且多見于無吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導管腺癌（PDAC）患者出現KRAS G12D突變比例最高（約40%），長期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過非共價形式結合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應蛋白結合，從而在細胞中破壞KRAS G12D對下游通路的持續活化，最終高效抑制腫瘤細胞增殖。臨床前研究已顯示GFH375單藥對腫瘤生長的抑制效應隨用藥劑量和周期增長而提升，且在激酶選擇性和安全性靶點測試中顯示低脫靶風險。 2023年8月，勁方醫藥與納斯達克上市公司Verastem Oncology（納斯達克股票代碼：VSTM）對勁方開發的三款產品達成授權及早期合作開發協議。2025年1月，Verastem宣布對GFH375/VS-7375行使選擇權，獲得GFH375在大中華區之外的開發和商業化權利。
